Die nicht verstoffwechselte Folsäure der Muttermilch ist nach der Ergänzung mit synthetischer Folsäure im Vergleich zu (6S) erhöht.

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 11298 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Eine Folsäureergänzung wird perinatal empfohlen, kann jedoch zu einem Anstieg der nicht metabolisierten Folsäure (UMFA) in der Muttermilch führen. Dies ist besorgniserregend, da es sich um eine inaktive Form handelt, die für den Säugling möglicherweise weniger bioverfügbar ist. „Natürliche“ (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure [(6S)-5-MTHF] ist als Alternative zu Folsäure erhältlich und kann die Anreicherung von UMFA in der Muttermilch verhindern. Schwangere Frauen (n = 60) wurden in der 8. bis 21. Schwangerschaftswoche aufgenommen und randomisiert einer Behandlung mit 0,6 mg/Tag Folsäure oder (6S)-5-MTHF zugeteilt. Etwa eine Woche nach der Geburt stellten die Teilnehmer eine Muttermilchprobe zur Verfügung. Das Gesamtfolat in der Muttermilch (nmol/l) und die UMFA-Konzentration (nmol/l) wurden mittels LC-MS/MS quantifiziert. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mithilfe einer multivariablen Quantil-/linearen Regression unter Berücksichtigung von Nahrungsfolat, wöchentlicher Nahrungsergänzung und Milchsammelmethoden bewertet. Es wurde kein signifikanter Unterschied im Gesamtfolat der Milch festgestellt; Allerdings war die mittlere UMFA-Konzentration in der Milch bei denjenigen, die Folsäure erhielten, um 11 nmol/l höher als bei (6S)-5-MTHF (95 % KI = 6,4–17 nmol/l), wobei UMFA 28 % bzw. 2 % der Gesamtmilch ausmachte Folat. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Form der zusätzlichen Folsäure deutlich unterschiedliche Auswirkungen auf das Folatprofil der Muttermilch hatte, wobei Folsäure den mittleren Anteil der UMFA in der Milch um das etwa 14-fache erhöhte. Es muss untersucht werden, ob ein erhöhter UMFA-Wert den Folatstoffwechsel und die Gesundheit von Säuglingen beeinflusst.

Muttermilch bietet eine optimale Ernährung für Säuglinge und hat viele nachgewiesene gesundheitliche Vorteile für Mutter und Kind1,2. Die kurzfristigen Vorteile von Muttermilch für Säuglinge liegen auf der Hand (Verringerung des Risikos von Gesamtmortalität und Infektionskrankheiten), und es gibt immer mehr Belege dafür, dass sie einen langanhaltenden Schutz vor chronischen Krankheiten und eine gesteigerte Intelligenz im Erwachsenenalter bietet3,4,5. Sowohl biologische als auch Umweltfaktoren tragen zur Zusammensetzung der Muttermilch bei2,6. Der Konsum pränataler Multivitamine (enthält 0,4 mg Folsäure pro Tag) wird präkonzeptionell bis zum Ende der Stillzeit empfohlen, um eine gesunde Entwicklung des Fötus und des Säuglings (über die Muttermilch) zu unterstützen und gleichzeitig den Nährstoffbedarf der Mutter zu decken7,8. Um optimale Stillpraktiken und damit die Gesundheit des Säuglings zu unterstützen, ist es unerlässlich zu verstehen, wie veränderbare Faktoren, wie z. B. die Mikronährstoffaufnahme der Mutter, die Zusammensetzung der Muttermilch beeinflussen.

Ausschließlich gestillte Säuglinge sind zur Deckung ihres Mikronährstoffbedarfs auf Muttermilch angewiesen (mit Ausnahme von Vitamin-D-Tropfen)6,9. Ausreichend Folat ist in Wachstumsphasen von entscheidender Bedeutung, da es eine Rolle im Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel (1C), der Zellproliferation und der Methylierung von DNA, RNA und Proteinen spielt10. Natürlich vorkommende Folate sind überwiegend reduziert und liegen in zahlreichen chemisch verwandten Formen vor; 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) gilt weithin als die vorherrschende Form in der Muttermilch11,12 und macht etwa 50 %13 bis etwa 70 %14 des Gesamtfolats in reifer Milch aus. Da Folat im Plasma überwiegend als 5-MTHF zirkuliert (was > 90 % des Plasmafolats ausmacht15), wird angenommen, dass Folate im Brustepithel ineinander umgewandelt werden16,17,18. Die meisten Studien deuten darauf hin, dass die Gesamtmenge an Folat in der Muttermilch durch die Ernährung der Mutter nicht wesentlich beeinflusst wird, es sei denn, es tritt ein schwerer Mangel auf11,14,19,20. Allerdings ist der Einfluss von zusätzlicher Folsäure, einer oxidierten, synthetischen Form von Folat, auf das Folatprofil der Muttermilch unklar21.

Bei der Einnahme muss Folsäure in die stoffwechselaktive Form (5-MTHF) reduziert werden; Allerdings ist die Fähigkeit zur Darmreduktion begrenzt, was dazu führt, dass nicht metabolisierte Folsäure (UMFA) in den systemischen Kreislauf gelangt22,23. UMFA wird häufig bei Erwachsenen24 und schwangeren Frauen in den Vereinigten Staaten und Kanada25 nachgewiesen; UMFA ist eine inaktive Form von Folat, seine Auswirkungen auf den Folatstoffwechsel und die Gesundheit von Säuglingen sind jedoch weiterhin unklar. Die Hypothese über die entwicklungsbedingten Ursprünge von Gesundheit und Krankheit legt nahe, dass die Anfälligkeit für zukünftige Gesundheits- und Krankheitsrisiken teilweise durch Expositionen in der Gebärmutter und im frühen Leben vermittelt werden kann26; Zu solchen Expositionen können erhöhte Folat- oder UMFA-Konzentrationen gehören, die zu Störungen im 1C-Metabolismus führen und sich über epigenetische Mechanismen, veränderte Genexpression und Veränderungen der Zellfunktion auf die fetale Programmierung auswirken21,27,28.

Folat wird über das Folatbindungsprotein (FBP), den Folatrezeptor Alpha (FRα), durch das Brustepithel transportiert29. Die Affinität von FRα für oxidierte Folate (UMFA) ist sechs- bis zehnmal größer als für reduzierte Formen, was möglicherweise zu einer bevorzugten Aufnahme von UMFA in die Muttermilch führt29,30. Die genauen Transportmechanismen und die Korrelation des mütterlichen Plasma-UMFA mit dem Folatprofil der menschlichen Milch sind nach wie vor unzureichend beschrieben16,18,19. Im Vergleich zu denjenigen, die in der Maternal-Sind Research on Environmental Chemicals-Kohorte (MIREC; n = 561) eine Nahrungsergänzung mit < 0,4 mg/Tag Folsäure einnahmen, erhöhte eine Nahrungsergänzung mit > 0,4 mg/Tag jedoch den Anteil von UMFA als Teil der Gesamtmilch Folat um das Doppelte13. Bei denjenigen, die mehr als 0,4 mg Folsäure pro Tag zu sich nahmen, verschob sich das Folatprofil in der Muttermilch, sodass UMFA zur vorherrschenden Folatart wurde (was 50 % des gesamten Folat in der Muttermilch ausmacht)13.

Pränatale Vitamine, die ein Analogon von natürlichem Folat enthalten [(6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure; (6S)-5-MTHF] sind weithin verfügbar31, es gibt jedoch kaum Belege für die Wirkung von zusätzlicher Folsäure im Vergleich zu (6S)-5-MTHF auf das Folatprofil der Muttermilch. Houghton et al.19 randomisierten stillende Frauen ab 1 Woche nach der Geburt einer Behandlung mit 0,416 mg/Tag (6S)-5-MTHF (n = 21) oder einem Placebo (n = 20) und schlossen eine Folsäure (0,4 mg/Tag) ein. Referenzgruppe (n = 16). Nachweisbare UMFA wurden in 96 % der Muttermilchproben festgestellt, ohne Unterschiede zwischen den Gruppen19. Ergebnisse der MIREC-Kohorte legen jedoch nahe, dass der Einfluss von Folsäure auf das Folatprofil der Muttermilch dosisabhängig ist13. Das Fehlen von Unterschieden, über die Houghton et al. könnte auf die niedrigere Dosis (0,4 mg/Tag) zurückzuführen sein19; Kommerzielle pränatale Vitamine in Nordamerika enthalten Folsäuredosen von > 0,4 mg (im Allgemeinen 0,6–1,0 mg)31,32.

Bei dieser Studie handelte es sich um eine Sekundäranalyse in einer randomisierten klinischen Studie, deren Ziel es war, den Einfluss einer Nahrungsergänzung mit 0,6 mg/Tag Folsäure oder einer äquimolaren Dosis (0,625 mg/Tag) von (6S)-5-MTHF auf das Folatprofil der Muttermilch zu bewerten . Wir stellten die Hypothese auf, dass eine Folsäure-Supplementierung höhere UMFA in der Muttermilch hervorrufen würde (in absoluten Konzentrationen und proportional) als (6S)-5-MTHF.

Insgesamt stellten n = 43 Teilnehmer eine Muttermilchprobe zur Verfügung; Davon stellten 84 % (n = 36) auch eine Blutprobe nach der Geburt zur Verfügung (siehe Abb. 1). Die Merkmale der Teilnehmer sind in Tabelle 1 dargestellt. Die meisten Teilnehmer (n = 39; 91 %) waren bei der Entbindung volljährig. Die mittlere ± SD-Gesamtdauer der Supplementierung betrug 24 ± 4 Wochen. Die mittlere (IQR) tägliche Ergänzungsrate bei der Muttermilchsammlung betrug 98 % (94 bis 100 %).

Teilnehmerflussdiagramm. Die Basisbesuche fanden in der 8. bis 21. Schwangerschaftswoche statt. Endterminbesuche fanden 16 Wochen nach dem Basistermin (24.–38. Schwangerschaftswoche) statt. Etwa eine Woche nach der Geburt wurden Muttermilch- und postpartale Blutproben entnommen.

Der Mittelwert ± SD am Tag nach der Geburt bei der Muttermilchentnahme betrug Tag 7 ± 3, und bei 93 % (n = 40) der Teilnehmer wurden gefrorene Milchproben innerhalb von 4 Tagen entnommen; Bei n = 3 Teilnehmern erfolgte die Abholung nach 5 Tagen (n = 2) und 10 Tagen (n = 1). Die Blutprobenentnahme (sofern zutreffend) erfolgte bei der Abholung der Muttermilch (mit Ausnahme eines Teilnehmers; aufgrund von Gegenmaßnahmen gegen die COVID-19-Pandemie erfolgte die Blutentnahme 10 Tage nach der kontaktlosen Abholung der Muttermilch). Die meisten Teilnehmer entnahmen die Muttermilchprobe aus der rechten Brust (88 %) und zwischen 13:00 und 1450 Uhr (84 %). Die meisten Teilnehmerinnen pumpten ihre Brust bei der Milchentnahme vollständig ab (67 %), und die meisten verwendeten eine elektrische Pumpe (77 %). Die Raten der vollständigen Expression betrugen jedoch 50 % (n = 11) bzw. 86 % (n = 18) in der (6S)-5-MTHF- und der Folsäuregruppe. Der mittlere (IQR) Stundenaufwand für die mütterliche Folatsupplementierung vor der Muttermilch- bzw. Blutentnahme betrug 2,25 Stunden (2 bis 3 Stunden) bzw. 2 Stunden (2 bis 2,5 Stunden); n = 2 zeichnete den Zeitpunkt der Nahrungsergänzung vor der Milchabnahme nicht auf.

Die biochemischen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst (vollständige Modellergebnisse finden Sie in der Ergänzungstabelle 1). Die durchschnittlichen Gesamtfolatwerte in der Milch unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht wesentlich, wobei die groben Schätzungen ein hohes Maß an Variabilität aufwiesen. Darüber hinaus wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den reduzierten Folatformen in den Muttermilchproben (5-MTHF, THF, 5,10-MethylTHF, 5-FormylTHF) oder MeFox festgestellt. Obwohl kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet wurde (p = 0,10), tendierten die Konzentrationen von 5-MTHF in der Muttermilch nach der Ergänzung mit (6S)-5-MTHF im Vergleich zu Folsäure höher, mit einem Median (IQR) von 29 (17, 36 nmol/ L) bzw. 21 (18, 27 nmol/L). Umgekehrt war die mittlere Konzentration von UMFA in der Muttermilch bei denjenigen, denen Folsäure zugesetzt wurde, um 11 nmol/L (angepasstes 95 %-KI = 6,4–17 nmol/L) höher als bei denjenigen, die (6S)-5-MTHF konsumierten. Unterschiede im Folatprofil der Muttermilch werden in Abb. 2 weiter veranschaulicht; Der mittlere ± SD-Anteil von Milch-UMFA als Teil des gesamten Milchfolats betrug 2 % (± 2 %) bzw. 28 % (± 14 %) in der (6S)-5-MTHF- bzw. Folsäuregruppe.

Profil von Folat in der Muttermilch bei 43 Teilnehmern, ergänzt mit (6S)-5-MTHF (n = 22) oder Folsäure (n = 21). Dargestellt ist der Mittelwert ± SD für den Anteil jeder Form. „5-MTHF“ umfasst: 5-MTHF und MeFox (ein Oxidationsprodukt von 5-MTHF); „Andere reduzierte Folate“ umfassen: THF, 5,10-Methenyl-THF und 5-Formyl-THF. Abkürzungen: 5-MTHF 5-Methyltetrahydrofolat; THF-Tetrahydrofolat; UMFA Unmetabolisierte Folsäure.

Die Konzentrationen von UMFA im mütterlichen Plasma waren signifikant positiv mit UMFA in der Muttermilch assoziiert (β-Koeffizient = 0,5 nmol/L, 95 %-KI = 0,3 bis 0,7 nmol/L); Der UMFA des mütterlichen Plasmas erklärte etwa 40 % der Variabilität im UMFA der Muttermilch (Pseudo-R2 = 0,4); siehe Abb. 3.

Zusammenhang zwischen mütterlichem Plasma-UMFA und menschlichem Milch-UMFA bei 36 Teilnehmern eine Woche nach der Geburt. Ein bidirektionales lineares Vorhersage-Streudiagramm. „A“: (6S)-5-MTHF (n = 17) und „B“: Folsäure (n = 19). Abkürzungen: UMFA Unmetabolisierte Folsäure.

Diese Untersuchung liefert Hinweise darauf, dass das Folatprofil der Muttermilch durch eine mütterliche Folatergänzung verändert werden kann; Bei einer Dosis von 0,6 mg/Tag führte Folsäure zu einem signifikant höheren UMFA in der Muttermilch im Vergleich zu (6S)-5-MTHF. Während 5-MTHF in der Vergangenheit als die vorherrschende Folatform in der Muttermilch galt6,11, könnte sich dies in der modernen Zeit ändern, in der die meisten schwangeren Frauen in Kanada33 und den Vereinigten Staaten34 vorgeburtliche Multivitamine einnehmen, die Folsäure enthalten, und mit Folsäure angereicherte Lebensmittel zu sich nehmen .

Die Wirkung einer Folsäure-Supplementierung auf die UMFA der Muttermilch stimmte ziemlich gut mit früheren Erkenntnissen überein und untermauert weiterhin, dass die Auswirkung einer Folsäure-Supplementierung der Mutter auf das Folatprofil der Muttermilch dosisabhängig ist. In der aktuellen Studie machte UMFA nach einer Ergänzung mit 0,6 mg Folsäure pro Tag etwa 28 % des gesamten Milchfolats aus; In anderen berichteten Studien machte UMFA nach einer niedrigeren Dosis (0,4 mg/Tag) etwa 8 % des gesamten Milchfolats aus19 und nach höheren Dosen (0,75 mg/Tag20 und > 0,4 mg/Tag) etwa 40–50 %. Bemerkenswert ist, dass Teilnehmer der MIREC-Kohorte13 die in den letzten 30 Tagen vor der Milchentnahme konsumierte Folsäuredosis angegeben haben und als Folsäurekonsum von > 0,4 mg/Tag eingestuft wurden; Später wurde berichtet, dass die meisten MIREC-Teilnehmerinnen während der Schwangerschaft 1,0 mg/Tag zu sich nahmen35, da auf dem kanadischen Markt vorgeburtliche Vitamine verfügbar waren. Dies könnte erklären, warum der Anteil von UMFA bei denjenigen, die eine Nahrungsergänzung mit > 0,4 mg/Tag einnahmen, höher war (~ 50 %), verglichen mit den aktuellen Ergebnissen bei 0,6 mg/Tag (~ 28 %) und West et al.20 bei 0,75 mg/Tag. Tag (~ 40 %). Der Zeitpunkt der Folsäure-Supplementierung (2 Stunden vor der Milchentnahme) könnte in der aktuellen Studie zu einem erhöhten UMFA-Transfer beigetragen haben; Nach der Einnahme von Folsäure steigt die UMFA im Plasma an und erreicht nach ca. 1–2 Stunden ihren Höhepunkt, gefolgt von der Clearance in den nächsten Stunden36,37,38. Mütterliches Plasma-UMFA und menschliches Milch-UMFA waren in der aktuellen Studie positiv assoziiert (Pseudo-R2 = 0,4). Allerdings sammelten West et al.20 Muttermilchproben nach einer Fastennacht über Nacht, dennoch machte UMFA etwa 40 % des gesamten Milchfolats aus20. Letztendlich erfordern die Auswirkungen des Nüchternzustands und anderer Faktoren, die die Übertragung von UMFA in die Muttermilch beeinflussen (möglicherweise die FBP-Konzentration), weitere Untersuchungen.

Im Gegensatz dazu war der UMFA der Milch nach einer (6S)-5-MTHF-Supplementierung (~ 2 % Anteil) niedriger als in früheren ähnlichen Berichten. In Studien, in denen die Teilnehmer angaben, keinerlei zusätzliches Folat zu sich zu nehmen, betrug der Anteil an UMFA ~ 23 % (MIREC)13 und ~ 18 % (Grundlinie; West et al.)20; In einer randomisierten Studie mit 0,4 mg/Tag (6S)-5-MTHF oder Placebo machte UMFA in beiden Gruppen etwa 8 % des gesamten Milchfolats aus19. Die Gründe für den höheren UMFA der Muttermilch, der in früheren Studien im Vergleich zur aktuellen Studie festgestellt wurde, sind unbekannt, könnten aber Unterschiede im Studiendesign (selbstberichtete Folsäure-Supplementierung13,20 versus Teilnahme an klinischen Studien19), den Methoden zur Entnahme der Muttermilch und dem Test umfassen Wird zur Quantifizierung von Folatformen verwendet. Die aktuelle Studie, die MIREC-Kohorte13 und West et al.20 nutzten LC-MS/MS zur Quantifizierung von Folatformen in der Muttermilch, während in der randomisierten Studie von Houghton et al.19 Ionenpaar-HPLC mit elektrochemischer Detektion verwendet wurde. Daher können Unterschiede bei den Detektoren die Möglichkeit einschränken, Vergleiche zwischen diesen Studien anzustellen. LC-MS/MS bietet eine höhere Empfindlichkeit als HPLC, da mit stabilen Isotopen markierte interne Standards die Präzision und Genauigkeit verbessern13,20,39,40. Wenn schließlich folsäurehaltige Lebensmittel regelmäßig verzehrt wurden, insbesondere in den Stunden vor der Milchentnahme, könnte dies trotz fehlender Folsäureergänzung zu einem erhöhten UMFA der Milch beigetragen haben.

Frühere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass UMFA auf Kosten von 5-MTHF13 in die Muttermilch aufgenommen werden könnte. In der aktuellen Studie waren die mittleren 5-MTHF-Konzentrationen in der Milch bei denjenigen, die Folsäure einnahmen, um 7,2 nmol/l niedriger als bei (6S)-5-MTHF, trotz ähnlicher Konzentrationen von 5-MTHF im mütterlichen Plasma in jeder Gruppe (siehe Tabelle 2). ); Während das 95 %-KI für den Unterschied im 5-MTHF der Muttermilch zwischen den Gruppen den Nullpunkt durchschritt, kann die Nichtsignifikanz auf mangelnde Aussagekraft zurückzuführen sein, da Unterschiede in den Rohschätzungen sinnvoll erscheinen und sich die IQRs nur minimal überschneiden (siehe Tabelle 2). . Der zugrunde liegende Mechanismus könnte eine stärkere Affinität von FRα zu UMFA im Vergleich zu reduzierten Formen beinhalten. Es ist erwähnenswert, dass UMFA, sobald es über die Bindung an FBP in die Muttermilch gelangt ist, wahrscheinlich nicht über im Plasma beobachtete Mechanismen (z. B. Metabolisierung zu 5-MTHF) ausgeschieden werden kann. Letztendlich kann unsere Studie nicht feststellen, ob UMFA gegenüber 5-MTHF bevorzugt in die Muttermilch übergeht; Dieses Phänomen sollte durch die Verwendung stabiler Isotope weiter erforscht werden.

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass sich UMFA in der Muttermilch negativ auf den Folatstatus von Säuglingen auswirken könnte13,41. In-vitro-Studien berichten, dass UMFA während der Magenpassage fester an lösliches FBP (ein Spaltprodukt des Brustepithel-assoziierten FRα) gebunden bleibt als 5-MTHF, was die Bioverfügbarkeit von UMFA bei der Einnahme verringert41,42,43. Belege von säugenden Ratten weisen jedoch darauf hin, dass sich der Folsäure-FBP-Komplex am Darmbürstensaum festsetzen kann, um ohne Dissoziation absorbiert zu werden44. Darüber hinaus ist der menschliche Darm im frühen Leben durchlässig, was die Aufnahme von Proteinen ermöglicht45. Auch hier wird UMFA bei Erwachsenen durch erhöhten Stoffwechsel und Ausscheidung aus dem Plasma entfernt46,47; Die Häufigkeit, mit der dies bei Säuglingen auftritt, ist nicht bekannt, es wurde jedoch UMFA im Plasma und im Kot gestillter Säuglinge nachgewiesen48,49. Eine erhöhte Folatausscheidung aufgrund einer höheren Aufnahme von UMFA könnte ein alternativer Mechanismus sein, durch den der Folatstatus des Säuglings beeinflusst wird.

Letztendlich bleiben die biologischen und klinischen Konsequenzen der Fähigkeit, proteingebundenes Folat zu absorbieren, und des anschließenden Einstroms von UMFA in den Säuglingskreislauf unklar. Aktuelle Humanstudien beschränken sich hauptsächlich auf Beobachtungsdesigns und haben gemischte Ergebnisse für Ergebnisse wie neurologische Störungen und allergische Erkrankungen geliefert und können im Allgemeinen keinen Zusammenhang mit UMFA speziell nachweisen50,51,52,53,54,55,56,57,58, 59. Allerdings wurde die Bereitstellung von überschüssiger mütterlicher Folsäure in Tiermodellen mit einem veränderten 1C-Stoffwechsel und nachteiligen kognitiven und metabolischen Folgen der Nachkommen in Verbindung gebracht60,61,62,63,64,65. Es ist möglich, dass eine kontinuierliche UMFA-Exposition während des Stillens den folatbezogenen Stoffwechsel durch Konkurrenz mit reduzierten Folaten um Transporter, Bindungsproteine und folatbezogene Enzyme beeinflusst21,28,66. Darüber hinaus wird die Hypothese aufgestellt, dass die potenziellen schädlichen Auswirkungen von UMFA proportional zur Höhe der Exposition sein könnten21. Die Aufklärung der Rolle der Folsäure-Supplementierung in der Schwangerschaft und der UMFA bei der Veranlagung für zukünftige Gesundheits- und Krankheitsrisiken wurde von Experten auf dem Gebiet der Folat- und perinatalen Ernährung als Forschungspriorität angesehen21,32.

Zu den Stärken dieser Untersuchung gehören die strengen Methoden zur Milchsammlung, die Einhaltung des Studienprotokolls und der täglichen Nahrungsergänzung sowie Quantifizierungsmethoden, die das gesamte Milchfolat einschließlich des 5-MTHF-Abbauprodukts MeFox erfassten. Der Zusammenhang zwischen UMFA im mütterlichen Plasma und in der Muttermilch wird durch die Probenentnahme an verschiedenen Tagen begrenzt; Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass dies die Ergebnisse wesentlich verzerrt, da die Entnahme von Muttermilch und Blut bei fast allen Teilnehmern innerhalb von ≤ 4 Tagen erfolgte und eine standardisierte Folatsupplementierung vor der Entnahme erfolgte. Es ist möglich, dass der Unterschied im Milch-UMFA zwischen den Gruppen weniger deutlich gewesen wäre, wenn nicht 2 Stunden vor der Milchentnahme eine Folatsupplementierung stattgefunden hätte; Unsere Ergebnisse stellen jedoch die Auswirkungen des Folsäurekonsums (über Nahrungsergänzungsmittel oder möglicherweise angereicherte Lebensmittel) auf das Folatprofil der Muttermilch dar, wenn die UMFA im mütterlichen Plasma ihren Höhepunkt erreichen könnte. Schließlich steigen die Folatkonzentrationen in der Muttermilch mit fortschreitender Laktation an, wobei die niedrigsten Konzentrationen im Kolostrum 2–3 Monate nach der Geburt ihren Höhepunkt erreichen11,67,68; Daher kann die Übertragbarkeit unserer Ergebnisse (Übergangsmilch) auf andere Studien, in denen Muttermilch untersucht wird, die in verschiedenen Stadien entnommen wurde (Kolostrum oder reife Milch), eingeschränkt sein.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Muttermilch als einzige Nahrungsquelle für Säuglinge dienen kann und daher unbedingt die Faktoren verstanden werden müssen, die ihre Zusammensetzung beeinflussen. Während andere gezeigt haben, dass zusätzliche Folsäure in empfohlenen Dosen (0,4 mg/Tag) die Konzentrationen von UMFA in der Muttermilch im Vergleich zu (6S)-5-MTHF oder einem Placebo19 nicht erhöhte, zeigen wir, dass bei höheren Dosen (0,6 mg/Tag) ), gab es unterschiedliche Auswirkungen. Während die nachgelagerten Auswirkungen erhöhter UMFA unklar sind, kann die derzeitige Praxis der Folsäureergänzung zu einer Verschiebung des „normalen“ Folsäureprofils in der Muttermilch führen, da kommerziell erhältliche pränatale Multivitamine höhere als die empfohlenen Dosen (0,6–1,0 mg) enthalten. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Reduzierung der UMFA in der Muttermilch durch die Ergänzung mit (6S)-5-MTHF im Gegensatz zu synthetischer Folsäure wirksam erreicht werden kann. In der Zwischenzeit sollte eine Neubewertung des Folatprofils der Muttermilch und des Folatstatus von Säuglingen in der Zeit nach der Anreicherung sowie eine prospektive Überwachung zur Feststellung etwaiger Zusammenhänge mit unerwünschten Folgen in der Kindheit und darüber hinaus Vorrang haben.

Das vollständige Studienprotokoll ist an anderer Stelle veröffentlicht69. Es wurden schwangere Frauen (n = 60) im Alter von 19–42 Jahren aus Vancouver, Kanada, mit Einlingsschwangerschaften eingeschlossen. Zu den Ausschlusskriterien gehörten Erkrankungen, Medikamente und Lebensstilfaktoren, die mit einem veränderten Folatstatus oder einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden sind70. Die Studie fand zwischen September 2019 und September 2021 statt. Die ersten Besuche fanden in der 8. bis 21. Schwangerschaftswoche statt. Es wurde eine Einverständniserklärung eingeholt und demografische Daten sowie die Kranken-/Ernährungsgeschichte gemeldet. Alle Teilnehmer berichteten über eine Folat-Supplementierung vor der Studieneinschreibung (64 % gaben an, präkonzeptionell mit der Supplementierung begonnen zu haben). Die Aufnahme von Folat über die Nahrung wurde anhand eines Fragebogens zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln (NutritionQuest, Berkeley, CA71) bewertet. Die Teilnehmer erhielten randomisiert 0,6 mg Folsäure pro Tag oder eine äquimolare Dosis (0,625 mg) (6S)-5-MTHF; Alle Teilnehmer erhielten außerdem ein pränatales Vitamin (NPN: 80025456) ohne Folsäure, um eine ausreichende Versorgung mit anderen Nährstoffen sicherzustellen. Die Zuordnung der Folatgruppen blieb bis zum Abschluss der statistischen Analysen doppelblind.

Die primäre Phase der Studie umfasste die Beurteilung des Folatstatus während der Schwangerschaft; Die Teilnehmer hatten die Möglichkeit, mit der postpartalen Studienphase fortzufahren. Dazu gehörte die Einholung einer gesonderten Einverständniserklärung beim Endtermin (16 Wochen nach Studienbeginn) und die Fortsetzung der Nahrungsergänzung bis ca. 1 Woche nach der Geburt zur Entnahme einer Muttermilch- und Blutprobe. Die Einhaltung der täglichen Folat-Supplementierung während der gesamten Studie wurde anhand der Kapselanzahl beurteilt. Die Stichprobengröße wurde für die primäre Studienphase69 gewählt. Die Studie ist unter ClinicalTrials.gov (NCT04022135) registriert und wurde vom UBC Clinical Research Ethics Board (H18-02635) genehmigt. Die Studienzusätze wurden von der Direktion für natürliche und nicht verschreibungspflichtige Gesundheitsprodukte von Health Canada für die Verwendung in klinischen Studien zugelassen (Einreichungsnr. 244456). Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Bei den Abschlussbesuchen wurden die Teilnehmer geschult und mit den erforderlichen Materialien ausgestattet, um am 5.–7. Tag nach der Geburt eine Muttermilchprobe bei sich zu Hause zu entnehmen. In den Anweisungen war die Entnahme aus der rechten Brust zwischen 13.00 und 14.50 Uhr zu Beginn einer neuen Fütterung (2–3 Stunden nach der letzten Entnahme) und die Einnahme der Studienergänzungen 2 Stunden vor der Entnahme angegeben72. Der Zeitpunkt der Nahrungsergänzungseinnahme wurde gewählt, um jeden Spitzenwert der UMFA-Konzentrationen im mütterlichen Plasma zu standardisieren36,38 und eine eventuelle nachfolgende Verzerrung der UMFA in der Milch zu reduzieren. Die Teilnehmer wurden angewiesen, die Milch manuell oder mit einer elektrischen Pumpe vollständig abzupumpen. Wenn jedoch ein teilweises Abpumpen gewünscht wurde, wurden die Teilnehmer angewiesen, die Milch zu Beginn und am Ende der Fütterung abzupumpen. Den Teilnehmern wurde ein bernsteinfarbenes Auffanggefäß gegeben, um das labile Folat vor Licht zu schützen. Bei Verwendung einer elektrischen Pumpe wurde ihnen Alufolie zum Einwickeln der Flasche zur Verfügung gestellt. Sobald die Milch abgepumpt war, wurden die Teilnehmer angewiesen, sie vorsichtig zu schwenken, und dann wurden mit einer sterilen Falcon-Pipette aus Kunststoff 0,5 ml Milch in zwei 2-ml-Bernstein-Kryoröhrchen (enthaltend 0,005 g Ascorbinsäure für eine 1-prozentige Verdünnung) überführt. Die Fläschchen wurden vorsichtig umgedreht und in einer bereitgestellten Box in ihrem Haushaltsgefrierschrank aufbewahrt (mit dem Ziel einer Abholung in ≤ 4 Tagen); Gefrorene Milchproben wurden zur Lagerung bei -80 °C ins Labor transportiert.

Bei der Abholung der Muttermilchprobe entschieden sich die Teilnehmer für die Bereitstellung einer nicht nüchternen Blutprobe für die Plasma-UMFA- und 5-MTHF-Analyse, gesammelt in einem 6-ml-EDTA-Röhrchen (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ). Um den Bedingungen bei der Muttermilchentnahme zu entsprechen, wurden die Teilnehmer angewiesen, ihre Folatpräparate 2 Stunden vor der Blutentnahme einzunehmen. Vacutainer wurden vor Licht geschützt, vorsichtig umgedreht und zur sofortigen Verarbeitung (innerhalb von 2 Stunden nach der Entnahme) ins Labor transportiert. Vacutainer wurden mit 3000 U/min × 15 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Das Plasma wurde aliquotiert und bei -80 °C gelagert.

Folatformen in der Muttermilch (nmol/l), einschließlich UMFA, 5-MTHF, Tetrahydrofolat (THF), 5,10-MethenylTHF, 5-FormylTHF und 4α-Hydroxy-5-MTHF (MeFox; Oxidationsprodukt von 5-MTHF) sowie der mütterliche Plasma-UMFA (nmol/l) und der Plasma-5-MTHF (nmol/l) wurden mittels Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) bestimmt; Eine detaillierte Beschreibung der Quantifizierungsmethoden ist an anderer Stelle veröffentlicht13,40,73,74. Das gesamte Milchfolat (nmol/l) entsprach der Summe aller Folatformen (einschließlich MeFox). Die Inter-Assay-Variabilität jeder Folatform wurde anhand interner Qualitätskontrollproben bestimmt; Der Variationskoeffizient lag zwischen 3 und 6 % für Folsäure in der Muttermilch und betrug 8 % für Plasma-UMFA und 4 % für Plasma-5-MTHF.

Die Wirkung von Folsäure im Vergleich zu (6S)-5-MTHF auf die Folatformen und Gesamtfolatkonzentrationen in der Muttermilch, angepasst an die Folataufnahme über die Nahrung, die Gesamtzahl der Wochen der Nahrungsergänzung und die Einhaltung des Protokolls zur Entnahme von Muttermilch (vollständiges oder teilweises Abpumpen der Muttermilch, Da es Unterschiede zwischen den Gruppen gab), wurde mit einer multivariablen linearen (Gesamtfolat) oder Quantil-Regression (Folatformen) ausgewertet. Die Normalität der Daten wurde mithilfe von Skewness- und Kurtosis-Tests bewertet. Quantilregression wurde gegenüber Datentransformationen gewählt, um die nicht normale Verteilung der Folatformen in der Muttermilch zu berücksichtigen, da sie zu einfacheren Interpretationen der Modellschätzungen führt75. Kovariaten wurden a priori ausgewählt69. Die UMFA-Konzentrationen in der Muttermilch und im Plasma in jeder Gruppe wurden zusammengefasst und die Quantilregression wurde verwendet, um ihren Zusammenhang zu untersuchen. Um den Gesamtzusammenhang zu untersuchen und gleichzeitig die größtmögliche Stichprobengröße beizubehalten, wurde die Zusammenführung der Daten beider Gruppen gewählt. Alle Analysen wurden auf einer Intention-to-Treat-Basis durchgeführt. Ein zweiseitiges P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Wir danken Natural Factors® Canada für die Herstellung der Studienergänzungsmittel und die Spende der Rohstoffe für die Herstellung von Folsäure und vorgeburtlichen Vitaminen sowie Merck and Cie (Schaffhausen, Schweiz) für die Spende von (6S)-5-MTHF (Metafolin®). Wir danken unserer wissenschaftlichen Mitarbeiterin Dahlia Parolin für ihre Unterstützung bei der doppelten Dateneingabe. Folatformen in der Muttermilch sowie Plasma-UMFA und 5-MTHF wurden in der Abteilung für Humanernährung, Land and Food Systems, an der University of British Columbia (Vancouver, Kanada) quantifiziert.

Diese Arbeit wurde durch ein Healthy Starts Catalyst Grant des BC Children's Hospital Research Institute unterstützt. KMC wird durch den Frederick Banting and Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award des Canadian Institute of Health Research unterstützt. CDK wird durch einen Michael Smith Foundation for Health Research Scholar Award unterstützt und hat einen kanadischen Forschungslehrstuhl für Mikronährstoffe und menschliche Gesundheit inne. JAH hat einen kanadischen Forschungslehrstuhl für perinatale Bevölkerungsgesundheit inne. AMD wird durch ein Investigator Grant des BC Children's Hospital Research Institute unterstützt.

Lebensmittel, Ernährung und Gesundheit, Fakultät für Land- und Lebensmittelsysteme, University of British Columbia, 2205 East Mall, Vancouver, BC, V6T 1Z4, Kanada

Kelsey M. Cochrane & Crystal D. Karakochuk

BC Children's Hospital Research Institute, Healthy Starts, Vancouver, Kanada

Kelsey M. Cochrane, Rajavel Elango, Angela M. Devlin, Jennifer A. Hutcheon und Crystal D. Karakochuk

Abteilung für Pädiatrie, Medizinische Fakultät, University of British Columbia, Vancouver, Kanada

Rajavel Elango und Angela M. Devlin

Bevölkerung und öffentliche Gesundheit, Medizinische Fakultät, University of British Columbia, Vancouver, Kanada

Rajavel Elango

Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Medizinische Fakultät, University of British Columbia, Vancouver, Kanada

Jennifer A. Hutcheon

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Studiendesign und Fertigstellung des Studienprotokolls: KMC, RE, AMD, JAH, CDK Datenerfassung, Analyse und Entwurf des Manuskripts: KMC Überarbeitung des Manuskripts und endgültige Erstellung: KMC, RE, AMD, JAH, CDKCDK trägt die Hauptverantwortung für die endgültige Fassung Inhalt; Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Crystal D. Karakochuk.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Cochrane, KM, Elango, R., Devlin, AM et al. Die nicht verstoffwechselte Folsäure in der Muttermilch ist nach der Ergänzung mit synthetischer Folsäure im Vergleich zu (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure erhöht. Sci Rep 13, 11298 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38224-4

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Eingegangen: 26. Januar 2023

Angenommen: 05. Juli 2023

Veröffentlicht: 12. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38224-4

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